Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键实质性年度回顾

哮喘数据技术不可或缺的发展年度回顾为我们呈现了在过去的 2018 年之中所取得的不可或缺的发展，在这些文章之中，该数据技术的主要研究者描绘了他们挑选的本年度 3-5 项不可或缺的发展，简介了它们的针灸影响，以及对当前和未来亦会研究的影响。

该年度回顾在线发表于小儿数据技术合法性医学期刊 Nature Reviews Rheumatology（影响遗传物质 IF：15.661）上，小编将带您领略哮喘数据技术前沿的发展的精彩内容。

1-腹水的公共卫生和疗程

2018 年，腹水头痛的疗程取得了重大的发展，再次出现了一种来得进一步由护士分庭抑止礼的引低肝脏尿素的管理方法，并有证据表明别嘌呤酰胺似乎比非布司他具来得好的心血管安全连续性。

不可或缺的发展：

以护士为分庭抑止礼的护理可以改善腹水病患者的治果，而且具转成本效用 1

非布司他在腹水和心血管营养不良病患者之中应行事可用 2

IL-1β可胺康纳单抑止可以公共卫生腹水头痛而不发生变化肝脏尿素水平 3

腹水的管理建言

英文字母

自荐意见

1

卫生技术人员需发放卫生就其数据，准备病患者教育工作

卫生技术人员可用哮喘学亦会肝脏尿素建言顺利完转成达标疗程，进而发放有效的腹水管理

解决病患者对营养不良的见解，并向他们发放有关腹水的其本质、理由、关联、后果和疗程可行性的数据

2

审计腹水的严重层面和出血

腹水的严重层面可以通过腹水石质的实际上或影像学上的侵蚀来审计

对高血压、哮喘、慢连续性心脏营养不良、心血管营养不良、肥胖等共病应顺利完转成侵入性和适当疗程

3

设定肝脏尿素浓度的能够

一般病患者 6u2009mg/dl

腹水石质腹水、侵蚀连续性腹水病患者 5 mg/dl

4

开始引尿素疗程

根据实际上的出血选择引低尿素疗程和起始疗程的药可作

可用别嘌呤酰胺作为一线疗程

非布司他疗程同时实际上心血管营养不良的病患者需要行事

保证病患者对似乎在开始引低尿素疗程期间频繁频发的腹水头痛有公共卫生措施，有公共卫生腹水头痛的行动计划

5

风险评估肝脏尿素和滴定尿素疗程以达到能够

每月风险评估肝脏尿素，直到达到能够

频繁的随访病患者似乎有助于坚持疗程

保证引尿素疗程充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

请注意：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞内细胞内是 RA 潜在的靶向疗程种系统

长期以来细胞内细胞内一直是生可作科学的前沿，但在过去的十年之中，我们慢慢体认到细胞内生可作能量学在可调致病细胞内功能方面的重要连续性。2018 年的必要研究并未突显细胞内细胞内是类小儿痛风的潜在疗程靶点。

如何通过新陈细胞内来调控瘙痒的呢？一个大我们来看类小儿痛风 (RA) 之中细胞内细胞内可调基质和致病细胞内的瘙痒过程，如下图所示。己糖还原酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 介导 RA 关节转成纤维细胞内样滑膜细胞内的来袭连续性。通过水解酶蛋白 GPR91 吸收的水解酶可借内皮细胞内的血管引解，通过低氧可借遗传物质 1α(HIF1α) 可调血管内皮酪氨酸 (VEGF) 引解。浆细胞巨噬细胞内之中灭活人体内化学合转成酶还原酶 3β(GSK3β) 导致糖酵解和氧化磷酸化增高，活连续性氧引解增高，线粒体膜电位增高，线粒体就其膜的形转成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

不可或缺的发展：

转成纤维细胞内样滑膜细胞内超糖酵解，强调大量己糖还原酶 2 (hexokinase 2, HK2)，介导其来袭表标准型；阻断 HK2 是一种来得进一步疗程策略 1

通过水解酶蛋白 GPR91 碳水化合物的水解酶可借内皮细胞内的血管引解表标准型，通过低氧可借遗传物质 1α介导血管内皮酪氨酸表皮，导致迁移、来袭和血管萌发增高 2

在类小儿连续性痛风和冠状动脉营养不良之中，人体内化学合转成酶还原酶 3β种系统介导依赖于内质网到线粒体海上运输钙质，巨噬细胞内的细胞内户外活动增高 3

请注意：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 发病必要之中菌种组的作用

系统连续性狼疮（SLE）是多器官自身致病营养不良的展现出，它是由宿主防御种系统的过份活化和对最基本的生命组转成部分的致病鉴别造成了。在 2018 年，消化道致病和候选病原体的失调扩张转成为 SLE 发病必要之中最前沿的不可或缺的发展。

不可或缺的发展：

在狼疮易感大鼠和系统连续性狼疮 (SLE) 病患者亚群之中，病原体从十二指肠分散到血液，似乎驱动可借就其基因的强调和血栓的激发 1

对核糖体 Ro60 的原始酵母菌共栖词源可作顺利完转成致病启动，可使易感有机体激发生理自身致病和营养不良就其的自身致病 2

与干燥综合征病患者相似，SLE 病患者消化道乳糖多样连续性一般来说；值得注意，这四组病患者的嘴唇乳糖组转成有很小差异 3

一个大是似乎造成了 SLE 发病的致病生可作必要示意图：在健康人群之中，消化道外围完好，由多种可作种组转成的消化道乳糖处于动态平衡完全。频发突出的系统连续性狼疮 (SLE) 似乎与消化道乳糖多样连续性一般来说和消化道外围受损有关，从而导致许多不同的乳糖就其的致病失调。酵母菌分散到引流淋巴结和血液可导致咪唑烃蛋白 (AhR) 系统的转录、I 标准型可借 (IFN) 就其基因的强调增高以及血栓的激发。更早消化道定植形转成 B 细胞内库，并且有助于菌种群可作种的平衡和对就其自身致病发病分子结构的人类自身抑止原的酵母菌直向词源可作的敏感连续性。暴露于酵母菌直系词源可作可以造成了血栓（例如核糖膜蛋白 Ro60）的激发。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

请注意：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 可胺来可用性疗程

Wnt 信号传递数据种系统是目前用于骨质疏松症的化学合转成细胞内药物的能够。2018 年的研究揭示了来得多关于诱发控制 Wnt 就其信号传递数据的数据，包括天然 Wnt 可抑制必要和来得进一步化学合转成细胞内信号通路，可以用来克服当前疗程带来的同样。

不可或缺的发展：

诱发 Wnt 可胺在骨之中的调低，这似乎是抑止硬化蛋白药物的化学合转成细胞内作用的跨平台期理由，也似乎是抑止 Dickkopf 就其蛋白 1 药物的有限功效的理由 1-2

Wnt1 信号通路似乎是一种来得进一步低密度脂蛋白蛋白就其蛋白 5 (LRP5) 独立的化学合转成细胞内种系统 3

那时候看来褶氨酰胺-1-含氮是催化遗传物质，那时候似乎是抑止吸收疗程的靶点 4

针对定格 Wnt 信号传递数据的药物带来的同样有很多：针对低密度脂蛋白蛋白就其蛋白 5 (LRP5) 介导的 Wnt 发挥作用 (Wnt/LRP5 发挥作用) 的抑止硬化剂疗程的初始药可作虽然是化学合转成细胞内的，则亦会造成了天然 Wnt 可胺的调低，并在后续有所不同药可作的疗程之中被放大。随着整整的推移，这种调低可抑制了疗程的化学合转成细胞内作用，导致「疗程跨平台」。2018 年确定了包含 Wnt 发挥作用和褶氨酰胺-1-含氮信号种系统在内的化学合转成（或半化学合转成）信号种系统。这些种系统否受到天然 Wnt 可胺调低的限制尚不清楚。攻克 Wnt 可胺调低的其他方法是阻断多种可胺或引入无疗程期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

请注意：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-依赖连续性 JAK 可胺以前的到来

Janus 还原酶（JAK）可胺（jakinibs）通过大量可借靶向三角洲信号传递数据，可有效疗程自身致病连续性营养不良和小儿连续性营养不良。那时候并未研发出来得进一步 JAK 可胺，可以依赖连续性可抑制有机体 JAK 细胞内种系统，拥有来得窄可借谱，但这些可胺与除此以外药可作相比如何？

不可或缺的发展：

Filgotinib 是一种 JAK1 依赖连续性可胺，在银屑病痛风的疗程之中总体，且无法意想不到的安全连续性问题 1

继发类抑止炎药无效的强直连续性脊柱炎病患者采用 Filgotinib 总体 2

2 个 III 期针灸试验表明依赖连续性 JAK1-upadacitinib 在 RA 之中的有效连续性 3-4

请注意：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇